インスリン

インスリン

１．インスリンによる三大栄養素の代謝

インスリンは、栄養素の同化を促進して、筋肉、脂肪組織、肝臓に取り込みます。

１）．糖質代謝

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グルコースの細胞内への取り込みを促進させます

インスリンは、グルコース(ブドウ糖)の細胞内への取り込みを促進させます。このインスリンの作用は、筋肉(特に、骨格筋)の筋肉細胞、脂肪組織の脂肪細胞で起こります。インスリンは、脳(視床下部を除く)、腎尿細管、胃腸の細胞には、作用しません。

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グリコーゲン合成を促進させます

インスリンは、グリコーゲン合成酵素(glycogen synthase)を活性化させ、グリコーゲン合成を促進させます。このインスリン作用は、肝臓で起こり、グリコーゲン分解を抑制し、アミノ酸、乳酸、グリセロールなどからの糖新生を抑制し、グルコース放出を抑制します。その結果、肝臓に、グリコーゲンが貯蔵されます。

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糖新生を抑制します

インスリンは、解糖系の律速酵素(調節酵素)である、グルコキナーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、ピルビン酸キナーゼ、ピルビン酸デヒドロキナーゼを誘導、あるいは、活性化させます。また、PEPCK、フルコース-6-ホスファターゼ(glucose-6-phosphatase)の転写を抑制し、糖新生を抑制します。

注	PEPCK(phosphoenolpyruvate carboxykinase)は、糖新生の際に、オキサロ酢酸をホスホエノールピルビン酸にする際の、重要な律速酵素です。インスリンは、PEPCKの発現を抑制し、糖新生を抑制します。ステロイド受容体ファミリーのPPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor γ)は、PEPCKの転写を促進し、糖新生を促進させます。糖尿病改善薬のthiazolidinedioneは、PPARγと結合します。

インスリンは、骨格筋で、ヘキソキナーゼ(hexokinase Ⅱ)を活性化させ、解糖系を促進します。インスリンにより、グルコースは、グリコーゲンとして筋肉や肝臓に貯蔵されます。また、解糖系が促進され、中性脂肪として脂肪組織に貯蔵されます。糖新生は抑制されます。

２）．蛋白質代謝

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蛋白質合成を促進させます

インスリンは、骨格筋に作用して、アミノ酸の細胞内への取り込みを増加させて、蛋白質合成を促進させ、蛋白質の異化を抑制します。

注	インスリンは、BCAAの骨格筋への取り込みを促進しますが、脳内の神経伝達物質の前駆体になる、芳香族アミノ酸(aromatic amino acids：AAA)の取り込みには、あまり影響しません。

３）．脂質代謝

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脂肪分解を抑制します

インスリンは、脂肪分解(lipolysis：中性脂肪の分解)を抑制します：
インスリンは、脂肪組織、肝臓で、PDE(ホスホジエステラーゼ)を活性化させ、cAMPを5'AMPに異化させることで、cAMP濃度を減少させ(細胞では、グルコース濃度が低下すると、cAMP濃度は、上昇します)、ホルモン感受性リパーゼの活性を抑制します。
インスリンは、リポ蛋白リパーゼ（LPL）の合成は、促進させます。
インスリンは、細胞膜表面のLDL受容体の活性を高める作用があると言われています。
インスリンは、アセチル-CoAカルボキシラーゼ(acetyl-CoA carboxylase：脂肪酸合成の律速酵素)、HMG-COA還元酵素(HMG-COA reductase：肝臓におけるコレステロール生成の律速酵素)を活性化させ、脂肪酸やコレステロール合成を高めます。

糖尿病で、インスリンが欠乏すると、ホルモン感受性リパーゼにより脂肪分解(lipolysis)が起こり、脂肪組織で中性脂肪が分解されて、遊離脂肪酸(FFA)とグリセロールが、血中に遊離され、高FFA血症になり、体重は減少します。
この他に、高VLDL血症(IV型高脂血症)・高LDL血症(高コレステロール血症)・高TG血症(高中性脂肪血症、高トリグリセリド血症)なども、糖尿病時の脂肪組織の分解が原因と考えられています。

インスリンで、代謝が大きく変化する組織は、筋肉(骨格筋、心筋)、脂肪組織、肝臓の３種です。肝臓では、細胞内と細胞外のグルコース濃度は、ほぼ、等しい：肝臓では、糖輸送担体(GLUT2）が細胞膜上に存在しているため、細胞内へのグルコース取り込み量は、インスリンの作用に依存していせん。しかし、インスリンは、肝臓でグルコキナーゼ(glucokinase）を活性化させ、間接的にグルコースの肝臓への取り込みを増加させます。一方、肝臓は、糖新生によりグルコースを血中に供給します。
糖尿病では、グルコースの細胞内への取り込みは十分でなく、結果として、エネルギー源は、脂肪酸に依存しています：糖尿病では、飢餓状態と同様に、脂肪酸にエネルギー源を依存しています。インスリンには、Na⁺,K⁺-ATPaseを、細胞質から細胞膜にトランスロケーションさせる作用があるといわれています。インスリンは、Na⁺/H⁺チャネルを開放し、Na⁺が細胞内に、H⁺が細胞外に、受動輸送されるという説もあります(細胞内Ca2+は、増加し、細胞内pHが、アルカリに傾くという)。しかし、インスリンが、Na⁺,K⁺-ATPaseの発現を増加させ、細胞内Na濃度が減少した結果として、Na⁺/H⁺交換輸送体が開放され、Na⁺が細胞内に受動輸送されるものと思われます。インスリンは、NO(一酸化窒素)を介して、血管を拡張させるといわれています。

２．インスリンによるグルコース取り込みの促進

膵臓のラ氏島β細胞は、組織中のブドウ糖濃度に反応し、インスリンを分泌します。
・		インスリンが、筋肉細胞や脂肪細胞に存在する、インスリン受容体に結合すると、 ①チロシンキナーゼが活性化されて、IRS-1(insulin receptor substrate-1)などがチロシンリン酸化されます。 ②IRS-1のリン酸化チロシンに、PI3-キナーゼ(phosphoinositide 3-kinase)、Grb2・Sos複合体、SHP-2が結合すします。 ③PI3-キナーゼが活性化され、プロテインキナーゼB(PKB、Aktとも呼ばれる)が結合します。 ④PKBは、PDK1(phosphatidylinositol-dependent protein kinase 1)によりリン酸化され、活性型PKBになります。 ⑤活性化PKBは、細胞膜を離れ、種々の蛋白質をリン酸化します。この結果、筋肉細胞(骨格筋、心筋)、脂肪細胞では、糖輸送担体のGLUT4(glucose transporter 4)含有小胞の細胞膜への移動(トランスロケーション：translocation)が促進されることで、細胞膜上にGLUT4が出現し、細胞内へのグルコース(ブドウ糖)の取り込みが促進されます。この時、K⁺も、細胞内に取り込まれます。
・		活性化PKB(Akt)は、インスリンの蛋白質合成の促進作用やグリコーゲン合成酵素の活性化作用にも関与しています。肝細胞では、グリコーゲン合成酵素が活性化され、グルコースからグリコーゲンが合成されます。取り込まれたグルコースは、グリコーゲンとして筋肉や肝臓に貯蔵ざれたり、解糖系を経て中性脂肪として脂肪組織に貯蔵されます。インスリン受容体の数は、インスリン濃度が増加すると減少します(down regulation)。
・		運動により、骨格筋のATPが消費されてAMPやAMP/ATP比が上昇すると、AMPキナーゼ(AMPK：AMP-activated protein kinase)が活性化され、GLUT4のトランスロケーションを起こすとされています。更に運動は、ブラジキニンを筋肉から産生させることでも、GLUT4のトランスロケーションを起こします。つまり運動は、インスリンに依存せず、GLUT4のトランスロケーションを起こし、筋肉の細胞内へのグルコース取り込みを促進するので、糖尿病の治療に有用となります。
・		糖尿病では、インスリン抵抗性やインスリン分泌不足のため、筋肉や脂肪組織のGLUT4を介した細胞内へのグルコース取り込みが低下して、高血糖になります。
・		GLUT1は、脳に存在する糖輸送担体で、インスリン非依存性にグルコース取り込みをします。脳神経細胞は、グルコースを主なエネルギー源にしていますが、細胞内へのグルコース取り込みは、インスリンに依存していません。

３．インスリン抵抗性（インスリン感受性の低下)

・	糖尿病の多く見られるNIDDM(インスリン非依存型糖尿病、2型糖尿病)は、インスリン抵抗性(と、インスリン分泌不全が、要因となっています。
・	インスリン抵抗性になると、インスリンへの反応が鈍くなります。結果、インスリンは過剰に分泌されてしまいます。高インスリン血症は、交感神経を活性化させたり、腎臓(近位尿細管、遠位尿細管、集合管)でNaの吸収を促進させて、高血圧の要因となります。また、インスリン受容体を減少させます(down regulation)。
・	アンジオテンシンⅡ(AⅡ)は、インスリン抵抗性の一因です。
・	インスリン抵抗性は、インスリン感受性を低下させることで、脂肪細胞への過剰な脂質(中性脂肪)の蓄積と細胞内へのグルコース取り込みとを抑制する、生理的な防御反応と見ることもできます。糖尿病への対応としてインスリン抵抗性を改善するには、まず第一に摂取カロリーを制限するのが重要です。
・	肥満を解消すると、インスリン抵抗性が改善されます。
・	アミノ酸の、アルギニンやリジンは、インスリン分泌を刺激すると言われます。

４．リポ蛋白リパーゼ（LPL）

インスリンは、脂肪組織のリポ蛋白（脂質を運搬する蛋白)リパーゼ（LPL）の活性を上昇させ、筋肉（特に心筋）のLPL活性を低下させます。このことは、砂糖と脂肪を一緒に摂った際、砂糖の摂取にるインスリンの分泌が、脂肪組織のLPL活性が上昇する一方、脂肪摂取により血液中の中性脂肪（カイロミクロン）が増加し、LPL活性が高まった脂肪組織に取り込まれることを意味します。

５．糖尿病性昏睡

糖尿病では、尿糖が増加するための浸透圧利尿と、インスリン作用不足により、水・電解質異常が生じ、糖尿病性昏睡の陥る危険があります。
糖尿病昏睡での浸透圧利尿による体内の水が喪失では、血漿中Na濃度が上昇し得るが、尿中へのNa排泄と循環血液中に細胞内から水が移動し希釈されることや、インスリン作用不足が、細胞内から細胞外へのNa汲み出しを減少させるので、血漿中Na濃度は必ずしも上昇しません。しかし、Kは、インスリン作用不足により、細胞内への取り込みが減少して、高K血症（高カリウム血症）を来たす可能性があります。なお、インスリン治療を開始すると、Kの細胞内への取り込みが始まり、低K血症を来たす可能性があるので注意が必要です。